DMC1酵素調控加大作用空間讓基因變異做不完美配對進行遺傳

（台灣TB新聞網/記者陳念祖）台灣大學與中央研究院研究團隊透過冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術發現，DMC1酵素可以調控加大作用空間，使來自父母同源染色體的DNA配對不完美互換時，造成基因變異的結果。

中研院生物化學研究所蔡明道院士、何孟樵副研究員，與台灣大學生化科學所冀宏源教授及化學系李弘文教授研究團隊，透過冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術實驗做出以上重要發現。

台灣大學生化科學所冀宏源教授指出，人類的遺傳多樣性，是來自父母同源染色體的配對與互換。當DNA配對不完美互換時就會發生基因變異。其中，主要催化父母染色體配對與互換的酵素是DMC1。

雖然父母染色體的DNA序列很相似，卻不完全相同，但是DMC1可以協助不完美的DNA配對並達成完美的DNA互換。

透過冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術發現，DMC1蛋白具有獨特的結構，可容許不完美的DNA序列配對，成功以分子結構闡述酵素如何調控DNA達到完美互換的關鍵機制。研究成果於2021年1月14日發表在國際頂尖期刊《自然通訊》（Nature Communications)。

在生物學上，蛋白酵素如何精準地執行功能是生命延續的重要關鍵。然而，減數分裂時期DNA序列「不精準」的互換，反而是人類遺傳多樣性很重要的過程。

何孟樵副研究員表示，為了探討DMC1酵素容忍DNA不完美配對的分子機制，研究團隊純化出高純度的DMC1酵素，並以冷凍電顯技術成功解出原子級解析度的DMC1-DNA複合體的結構。

研究團隊看到DMC1蛋白和DNA彼此相互作用的分子細節。發現在DNA錯誤配對的位置。DMC1藉由在結構上提供較大的空間與支持，允許DNA不完美序列配對。

研究團隊進一步突變DMC1蛋白上的胺基酸，並且藉由冷凍電顯技術和分子模擬觀察到，突變確實能改變DNA結合空間的大小及穩定性。接續再利用生化及單分子實驗證實，蛋白質結構空間的改變與DNA錯誤配對的容忍性高度相關。此外，解析DMC1-DNA複合體結構的成果，對於因DMC1突變而造成的不孕，及染色體分配不均而導致的疾病，也提供分子層次上可能的解釋。

冷凍電顯是現今結構生物研究最具發展潛力的技術，能在原子尺度下，快速且不破壞性地觀察生物分子。中研院看見冷凍電顯的潛力，於2018年購入全台首兩座高解析度冷凍電子顯微鏡，並成立「中央研究院冷凍電子顯微鏡設施（ASCEM）」，以協助國內研究團隊解析蛋白質結構與細胞內的超微結構（ultrastructure），進而解決重要生技議題及重大疾病問題。蔡明道院士指出，近二年來，冷凍電子顯微鏡設施中已解析了近二十個達到原子尺度的複合物結構，未來可望有更多生技與疾病研究上的突破性發現。
中研院生物化學研究所何孟樵副研究員（右二）與臺灣大學生化科學所冀宏源教授（左二）接受訪問情形。（記者陳念祖攝）

中研院生物化學研究所蔡明道院士（右三）與研究團隊合影。（記者陳念祖攝）